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Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
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Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie

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Arzneistoffanalytik

Arzneistoffanalytik

Die Wirkungen vieler Arzneistoffe können individuell stark variieren. Dies kann u.a. durch genetische Polymorphismen, unterschiedliche Ausprägungen von Krankheitsbildern oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen verursacht werden. Durch massenspektrometrische Bestimmungen von Arzneistoffkonzentrationen wollen wir Gründe für diese Wirkunterschiede erforschen und somit zu einer verbesserten Sicherheit einer Arzneimitteltherapie beitragen. Die untersuchten biologischen Matrices stammen sowohl von Menschen, Tieren oder aus Zellmodellen. Bei Interesse an einer Kollaboration können Sie gerne Herrn Dr. Gessner oder Frau Dr. Bartels kontaktieren .

Transportproteine sind wichtige Faktoren für die Aufnahme, Verteilung und Elimination von Arzneistoffen. Somit kommt ihnen eine große Bedeutung bei der Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneimitteltherapie zu. Dies zeigt sich u.a. dadurch, dass im Laufe der Zulassung neuer Arzneistoffe durch die Behörden umfangreiche Tests vorgeschrieben sind, ob es sich dabei um ein Substrat oder einen Inhibitor mehrerer Transportproteine handelt. Die Charakterisierung des Arzneistoffs als Substrat oder Inhibitor wird zunächst an in vitro Zellmodellen vorgenommen. Bei Bedarf finden klinische Untersuchungen an gesunden Probanden statt.
Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie steht ein breites Spektrum an LC-MS/MS Methoden zur Verfügung um Arzneistoffe und deren Metaboliten zu quantifizieren. Diese Methoden werden fortlaufend weiterentwickelt und nach international anerkannten Vorgehen validiert. Die untersuchten Matrices stammen sowohl von vitro, als auch aus in vivo Untersuchungen.

Die Konzentration eines Arzneistoffs im Plasma ist der bedeutendste Prädikator für seine Wirksamkeit. Unterhalb einer minimalen therapeutischen Konzentration droht ein Wirkverlust, oberhalb eines gewissen therapeutischen Bereichs ist vermehrt mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Dieser Bereich kann je nach Arzneistoff, Therapieziel oder Patient stark unterschiedlich ausfallen. Für viele Arzneistoffe sind solche therapeutischen Bereiche bekannt und für einige wird routinemäßig die Konzentration im Plasma bestimmt.
Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie findet keine routinemäßige Kontrolle für Patienten statt, jedoch werden explorativ für Arzneistoffe die Plasmakonzentrationen per LC-MS/MS erfasst. Solche Untersuchungen helfen die Plasmakonzentrationen mit klinisch erfassten Wirkungen vor dem Hintergrund der o.g. therapeutischen Bereiche zu beurteilen. Es erlaubt auch Rückschlüsse auf die Ursachen variablen Ansprechens, wenn zusätzlich pharmakogenomische Daten erhoben werden.

Der Einsatz oral verabreichter Wirkstoffe in der Therapie maligner Erkrankungen hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Es ist zu erwarten, dass die Rolle der oralen Antitumormedikamente weiter zunehmen wird, da sich sehr viele Substanzen in der klinischen und präklinischen Entwicklung befinden. In vielen Fällen werden diese hochwirksamen Medikamente in einheitlicher Dosierung für alle Patienten gegeben, dennoch werden oft starke interindividuelle Unterschiede in den resultierenden Konzentrationen der Wirkstoffe im Blut festgestellt. Dies kann massive Auswirkungen auf den therapeutischen Erfolg oder das Ausmaß unerwünschter Arzneimittelwirkungen haben.
Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkstoffkonzentrationen im Blut findet bisher nur in seltenen Fällen statt. Dies liegt u.a. daran, dass Studien zum Nutzen eines regelmäßigen Monitorings bisher nur für vereinzelte dieser Wirkstoffe vorliegen. Der Grund hierfür ist das Fehlen adäquater Methoden um diese chemisch-strukturell vielfältigen Substanzen möglichst umfangreich zu quantifizieren.
In einem durch die Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projekt (2019.097.1) konnte eine LC-MS basierte Methode entwickelt werden, die eine Quantifizierung von 57 oralen Antitumorwirkstoffen in humanem Plasma ermöglicht. Die Methodik ist dabei so ausgelegt, dass alle Wirkstoffe mit einer Methode gemessen werden können und kein apparativer Umbau für verschiedene Wirkstoffe mehr notwendig ist. Das Spektrum der erfassten Wirkstoffe kann relativ einfach um weitere (z.B. neu zugelassene) Wirkstoffe oder klinisch relevante Metabolite erweitert werden.
Die Methode wurde im Dezember 2021 von uns im Journal „Cancers“ publiziert.
Cancers 2021, 13(24), 6329; https://doi.org/10.3390/cancers13246329
Eine Erweiterung der Methode unterstützt durch maschinelles Lernen wurde im Journal „Clinical Chemistry and Laboratory Medicine“ veröffentlicht.
Clin Chem Lab Med 2023; https://10.1515/cclm-2023-0468

Gremke N, Besong I, Stroh A, von Wichert L, Witt M, Elmshäuser S, Wanzel M, Fromm MF, Taudte RV, Schmatloch S, Karn T, Reinisch M, Hirmas N, Loibl S, Wündisch T, Litmeyer AS, Jank P, Denkert C, Griewing S, Wagner U, Stiewe T. Targeting PI3K inhibitor resistance in breast cancer with metabolic drugs.

Signal Transduct Target Ther, 2025, 21: 92

 

Vogg N, North E, Gessner A, Fels F, Heinrich MR, Kroiss M, Kurlbaum M, Fassnacht M, Fromm MF. An untargeted metabolomics approach to evaluate enzymatically deconjugated steroids and intact steroid conjugates in urine as diagnostic biomarkers for adrenal tumors.

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Gessner A, König J, Wenisch P, Heinrich MR, Stopfer P, Fromm MF, Müller F. New biomarkers for renal transporter-mediated drug-drug interactions: metabolomic effects of cimetidine, probenecid, verapamil, and rifampin in humans.

Clin Pharmacol Ther, 2024, 117: 130-142

 

Gessner A, Müller F, Wenisch P, Heinrich MR, König J, Stopfer P, Fromm MF. A metabolomic analysis of sensitivity and specificity of 23 previously proposed biomarkers for renal transporter-mediated drug-drug interactions.

Clin Pharmacol Ther, 2023, 114: 1058-72

 

Kehl N, Gessner A, Maas R, Fromm MF, Taudte RV. A supervised machine-learning approach for the efficient development of a multi method (LC-MS) for a large number of drugs and subsets thereof: focus on oral antitumor agents.

Clin Chem Lab Med, 2023, 62: 293-302

 

Müller F, Hohl K, Keller S, Schmidt-Gerets S, Deutsch B, Schuler-Metz A, Fromm MF, Stopfer P, Gessner A. N1-methylnicotinamide as biomarker for MATE-mediated renal drug-drug interactions: impact of cimetidine, rifampin, verapamil, and probenecid.

Clin Pharmacol Ther, 2023, 113: 1070-1079

 

Türk D, Müller F, Fromm MF, Selzer D, Dallmann R, Lehr T. Renal transporter-mediated drug biomarker interactions of the endogenous substrates creatinine and N1-methylnicotinamide: a PBPK modeling approach.

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Gessner A, Gemeinhardt A, Bosch A, Kannenkeril D, Staerk C, Mayr A, Fromm MF, Schmieder RE, Maas R. Effects of treatment with SGLT-2 inhibitors on arginine-related cardiovascular and renal biomarkers.

Cardiovasc Diabetol, 2022, 21: 4

 

Kehl N, Schlichtig K, Dürr P, Bellut L, Dörje F, Fietkau R, Pavel M, Mackensen A, Wullich B, Maas R, Fromm MF, Gessner A, Taudte RV. An easily expandable multi-drug LC-MS assay for the simultaneous quantification of 57 oral antitumor drugs in human plasma.

Cancers, 2021, 13: 6329

 

Gessner A, di Giuseppe R, Koch M, Fromm MF, Lieb W, Maas R. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) determined by LC-MS/MS: distribution and correlates in the population-based PopGen cohort.

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Fischer O, Hofmann J, Rampp H, Kaindl J, Pratsch G, Bartuschat A, Taudte RV, Fromm MF, Hübner H, Gmeiner P, Heinrich M. Regiospecific introduction of halogens on the 2-aminobiphenyl subunit leading to highly potent and selective M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists and weak inverse agonists.

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Müller F, Pontones CA, Renner B, Mieth M, Hoier E, Auge D, Maas R, Zolk O, Fromm MF. N1-methylnicotinamide as an endogenous probe for drug interactions by renal cation transporters: studies on the metformin-trimethoprim interaction.

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Fahrmayr C, König J, Auge D, Mieth M, Münch K, Segrestaa J, Pfeifer T, Treiber A, Fromm MF. Phase I and II metabolism and MRP2-mediated export of bosentan in a MDCKII-OATP1B1-CYP3A4-UGT1A1-MRP2 quadruple-transfected cell line.

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Fahrmayr C, König J, Auge D, Mieth M, Fromm MF. Identification of drugs and drug metabolites as substrates of multidrug resistance protein 2 (MRP2) using triple-transfected MDCK-OATP1B1-UGT1A1-MRP2 cells.

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Kraft ME, Glaeser H, Mandery K, König J, Auge D, Fromm MF, Schlötzer-Schrehardt U, Welge-Lüssen U, Kruse FE, Zolk O. The prostaglandin transporter OATP2A1 is expressed in human ocular tissues and transports the antiglaucoma prostanoid latanoprost.

Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51: 2504-2511

 

Michelon H, König J, Durrbach A, Quteineh L, Verstuyft C, Furlan V, Ferlicot S, Letierce A, Charpentier B, Fromm MF, Becquemont L. SLCO1B1 genetic polymorphism influences mycophenolic acid tolerance in renal transplant recipients.

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Renner B, Zacher J, Buvanendran A, Walter G, Strauss J, Brune K. Absorption and distribution of etoricoxib in plasma, CSF, and wound tissue in patients following hip surgery–a pilot study.

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Werner U, Werner D, Heinbüchner S, Graf B, Ince H, Kische S, Thürmann P, König J, Fromm MF, Zolk O. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide.

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Werner D, Werner U, Meybaum A, Schmidt B, Umbreen S, Grosch A, Lestin HG, Graf B, Zolk O, Fromm MF. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers.

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Hinz B, Cheremina O, Bachmakov J, Renner B, Zolk O, Fromm MF, Brune K. Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenases in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic.

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Werner U, Lamprecht C, Werner D, Schaefer S, Wuttke H, Hinz B, Fromm MF. Valdecoxib does not interfere with the CYP2D6 substrate metoprolol.

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Cheremina O, Bachmakov I, Neubert A, Brune K, Fromm MF, Hinz B. Simultaneous determination of oxycodone and its major metabolite, noroxycodone, in human plasma by high-performance liquid chromatography.

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Werner D, Wuttke H, Fromm MF, Schaefer S, Eschenhagen T, Brune K, Daniel WG, Werner U. Effect of amiodarone on the plasma levels of metoprolol.

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Werner U, Werner D, Rau T, Fromm MF, Hinz B, Brune K. Celecoxib inhibits metabolism of cytochrome P450 2D6 substrate metoprolol in humans.

Clin Pharmacol Ther, 2003, 74: 130-137

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