Arzneistoffanalytik

Arzneistoffanalytik

Die Wirkungen vieler Arzneistoffe können individuell stark variieren. Dies kann u.a. durch genetische Polymorphismen, unterschiedliche Ausprägungen von Krankheitsbildern oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen verursacht werden. Durch massenspektrometrische Bestimmungen von Arzneistoffkonzentrationen wollen wir Gründe für diese Wirkunterschiede erforschen und somit zu einer verbesserten Sicherheit einer Arzneimitteltherapie beitragen. Die untersuchten biologischen Matrices stammen sowohl von Menschen, Tieren oder aus Zellmodellen.

Transportproteine sind wichtige Faktoren für die Aufnahme, Verteilung und Elimination von Arzneistoffen. Somit kommt ihnen eine große Bedeutung bei der Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneimitteltherapie zu. Dies zeigt sich u.a. dadurch, dass im Laufe der Zulassung neuer Arzneistoffe durch die Behörden umfangreiche Tests vorgeschrieben sind, ob es sich dabei um ein Substrat oder einen Inhibitor mehrerer Transportproteine handelt. Die Charakterisierung des Arzneistoffs als Substrat oder Inhibitor wird zunächst an in vitro Zellmodellen vorgenommen. Bei Bedarf finden klinische Untersuchungen an gesunden Probanden statt.

Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie steht ein breites Spektrum an LC-MS/MS Methoden zur Verfügung um Arzneistoffe und deren Metaboliten zu quantifizieren. Diese Methoden werden fortlaufend weiterentwickelt und nach international anerkannten Vorgehen validiert. Die untersuchten Matrices stammen sowohl von vitro, als auch aus in vivo Untersuchungen.

Die Konzentration eines Arzneistoffs im Plasma ist der bedeutendste Prädikator für seine Wirksamkeit. Unterhalb einer minimalen therapeutischen Konzentration droht ein Wirkverlust, oberhalb eines gewissen therapeutischen Bereichs ist vermehrt mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Dieser Bereich kann je nach Arzneistoff, Therapieziel oder Patient stark unterschiedlich ausfallen. Für viele Arzneistoffe sind solche therapeutischen Bereiche bekannt und für einige wird routinemäßig die Konzentration im Plasma bestimmt.

Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie findet keine routinemäßige Kontrolle für Patienten statt, jedoch werden explorativ für Arzneistoffe die Plasmakonzentrationen per LC-MS/MS erfasst. Solche Untersuchungen helfen die Plasmakonzentrationen mit klinisch erfassten Wirkungen vor dem Hintergrund der o.g. therapeutischen Bereiche zu beurteilen. Es erlaubt auch Rückschlüsse auf die Ursachen variablen Ansprechens, wenn zusätzlich pharmakogenomische Daten erhoben werden.

 

Gessner A, di Giuseppe R, Koch M, Fromm MF, Lieb W, Maas R. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) determined by LC-MS/MS: distribution and correlates in the population-based PopGen cohort.

Clin Chem Lab Med, 2020, 58: 733-740

 

Fischer O, Hofmann J, Rampp H, Kaindl J, Pratsch G, Bartuschat A, Taudte RV, Fromm MF, Hübner H, Gmeiner P, Heinrich M. Regiospecific introduction of halogens on the 2-aminobiphenyl subunit leading to highly potent and selective M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists and weak inverse agonists.

J Med Chem, 2020, 63: 4349-4369

 

Müller F, Pontones CA, Renner B, Mieth M, Hoier E, Auge D, Maas R, Zolk O, Fromm MF. N1-methylnicotinamide as an endogenous probe for drug interactions by renal cation transporters: studies on the metformin-trimethoprim interaction.

Eur J Clin Pharmacol, 2015, 71: 85-94

 

Fahrmayr C, König J, Auge D, Mieth M, Münch K, Segrestaa J, Pfeifer T, Treiber A, Fromm MF. Phase I and II metabolism and MRP2-mediated export of bosentan in a MDCKII-OATP1B1-CYP3A4-UGT1A1-MRP2 quadruple-transfected cell line.

Br J Pharmacol, 2013, 169: 21-33

 

Weigand A, Boos AM, Ringwald J, Mieth M, Kneser U, Arkudas A, Bleiziffer O, Klumpp D, Horch RE, Beier JP. New aspects on efficient anticoagulation and antiplatelet strategies in sheep.

BMC Vet Res, 2013, 9: 192

 

Fahrmayr C, König J, Auge D, Mieth M, Fromm MF. Identification of drugs and drug metabolites as substrates of multidrug resistance protein 2 (MRP2) using triple-transfected MDCK-OATP1B1-UGT1A1-MRP2 cells.

Br J Pharmacol, 2012, 165: 1836-1847

 

Renner B, Walter G, Strauss J, Fromm MF, Zacher J, Brune K. Preoperative administration of etoricoxib in patients undergoing hip replacement causes inhibition of inflammatory mediators and pain relief.

Eur J Pain, 2012, 16: 838-848

 

Kindla J, Müller F, Mieth M, Fromm MF, König J. Influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1- and OATP1B3-mediated drug transport.

Drug Metab Dispos, 2011, 39: 1047-1053

 

Müller F, König J, Glaeser H, Schmidt I, Zolk O, Fromm MF, Maas R. Molecular mechanism of renal tubular secretion of the antimalarial drug chloroquine.

Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55: 3091-3098

 

Kraft ME, Glaeser H, Mandery K, König J, Auge D, Fromm MF, Schlötzer-Schrehardt U, Welge-Lüssen U, Kruse FE, Zolk O. The prostaglandin transporter OATP2A1 is expressed in human ocular tissues and transports the antiglaucoma prostanoid latanoprost.

Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51: 2504-2511

 

Michelon H, König J, Durrbach A, Quteineh L, Verstuyft C, Furlan V, Ferlicot S, Letierce A, Charpentier B, Fromm MF, Becquemont L. SLCO1B1 genetic polymorphism influences mycophenolic acid tolerance in renal transplant recipients.

Pharmacogenomics, 2010, 11: 1703-1713

 

Renner B, Zacher J, Buvanendran A, Walter G, Strauss J, Brune K. Absorption and distribution of etoricoxib in plasma, CSF, and wound tissue in patients following hip surgery–a pilot study.

Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2010, 381: 127-136

 

Werner U, Werner D, Heinbüchner S, Graf B, Ince H, Kische S, Thürmann P, König J, Fromm MF, Zolk O. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide.

J Clin Pharmcol, 2010, 50: 160-168

 

Rau T, Wuttke H, Michels LM, Werner U, Bergmann K, Kreft M, Fromm MF, Eschenhagen T. Impact of the CYP2D6 genotype on the clinical effects of metoprolol: a prospective longitudinal study.

Clin Pharmacol Ther, 2009, 85: 269-272

 

Oswald S, König J, Lütjohann D, Giessmann T, Kroemer HK, Rimmbach C, Rosskopf D, Fromm MF, Siegmund W. Disposition of ezetimibe is influenced by polymorphisms of the hepatic uptake carrier OATP1B1.

Pharmacogenet Genomics, 2008, 18: 559-568

 

Werner D, Werner U, Meybaum A, Schmidt B, Umbreen S, Grosch A, Lestin HG, Graf B, Zolk O, Fromm MF. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers.

Clin Pharmacokinet, 2008, 47: 323-332

 

Hinz B, Cheremina O, Bachmakov J, Renner B, Zolk O, Fromm MF, Brune K. Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenases in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic.

FASEB J, 2007, 21: 2343-2351

 

Werner U, Lamprecht C, Werner D, Schaefer S, Wuttke H, Hinz B, Fromm MF. Valdecoxib does not interfere with the CYP2D6 substrate metoprolol.

Int J Clin Pharmacol Ther, 2006, 44: 397-400

 

Cheremina O, Bachmakov I, Neubert A, Brune K, Fromm MF, Hinz B. Simultaneous determination of oxycodone and its major metabolite, noroxycodone, in human plasma by high-performance liquid chromatography.

Biomed Chromatogr, 2005, 19: 777-782

 

Werner D, Wuttke H, Fromm MF, Schaefer S, Eschenhagen T, Brune K, Daniel WG, Werner U. Effect of amiodarone on the plasma levels of metoprolol.

Am J Cardiol, 2004, 94: 1319-1321

 

Werner U, Werner D, Rau T, Fromm MF, Hinz B, Brune K. Celecoxib inhibits metabolism of cytochrome P450 2D6 substrate metoprolol in humans.

Clin Pharmacol Ther, 2003, 74: 130-137