Arzneistoffanalytik

Arzneistoffanalytik

Die Wirkungen vieler Arzneistoffe können individuell stark variieren. Dies kann u.a. durch genetische Polymorphismen, unterschiedliche Ausprägungen von Krankheitsbildern oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen verursacht werden. Durch massenspektrometrische Bestimmungen von Arzneistoffkonzentrationen wollen wir Gründe für diese Wirkunterschiede erforschen und somit zu einer verbesserten Sicherheit einer Arzneimitteltherapie beitragen. Die untersuchten biologischen Matrices stammen sowohl von Menschen, Tieren oder aus Zellmodellen. Bei Interesse an einer Kollaboration können Sie gerne Herrn Dr. Gessner oder Frau Dr. Vogg kontaktieren .

Transportproteine sind wichtige Faktoren für die Aufnahme, Verteilung und Elimination von Arzneistoffen. Somit kommt ihnen eine große Bedeutung bei der Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneimitteltherapie zu. Dies zeigt sich u.a. dadurch, dass im Laufe der Zulassung neuer Arzneistoffe durch die Behörden umfangreiche Tests vorgeschrieben sind, ob es sich dabei um ein Substrat oder einen Inhibitor mehrerer Transportproteine handelt. Die Charakterisierung des Arzneistoffs als Substrat oder Inhibitor wird zunächst an in vitro Zellmodellen vorgenommen. Bei Bedarf finden klinische Untersuchungen an gesunden Probanden statt.
Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie steht ein breites Spektrum an LC-MS/MS Methoden zur Verfügung um Arzneistoffe und deren Metaboliten zu quantifizieren. Diese Methoden werden fortlaufend weiterentwickelt und nach international anerkannten Vorgehen validiert. Die untersuchten Matrices stammen sowohl von vitro, als auch aus in vivo Untersuchungen.

Die Konzentration eines Arzneistoffs im Plasma ist der bedeutendste Prädikator für seine Wirksamkeit. Unterhalb einer minimalen therapeutischen Konzentration droht ein Wirkverlust, oberhalb eines gewissen therapeutischen Bereichs ist vermehrt mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen. Dieser Bereich kann je nach Arzneistoff, Therapieziel oder Patient stark unterschiedlich ausfallen. Für viele Arzneistoffe sind solche therapeutischen Bereiche bekannt und für einige wird routinemäßig die Konzentration im Plasma bestimmt.
Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie findet keine routinemäßige Kontrolle für Patienten statt, jedoch werden explorativ für Arzneistoffe die Plasmakonzentrationen per LC-MS/MS erfasst. Solche Untersuchungen helfen die Plasmakonzentrationen mit klinisch erfassten Wirkungen vor dem Hintergrund der o.g. therapeutischen Bereiche zu beurteilen. Es erlaubt auch Rückschlüsse auf die Ursachen variablen Ansprechens, wenn zusätzlich pharmakogenomische Daten erhoben werden.

Der Einsatz oral verabreichter Wirkstoffe in der Therapie maligner Erkrankungen hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Es ist zu erwarten, dass die Rolle der oralen Antitumormedikamente weiter zunehmen wird, da sich sehr viele Substanzen in der klinischen und präklinischen Entwicklung befinden. In vielen Fällen werden diese hochwirksamen Medikamente in einheitlicher Dosierung für alle Patienten gegeben, dennoch werden oft starke interindividuelle Unterschiede in den resultierenden Konzentrationen der Wirkstoffe im Blut festgestellt. Dies kann massive Auswirkungen auf den therapeutischen Erfolg oder das Ausmaß unerwünschter Arzneimittelwirkungen haben.
Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkstoffkonzentrationen im Blut findet bisher nur in seltenen Fällen statt. Dies liegt u.a. daran, dass Studien zum Nutzen eines regelmäßigen Monitorings bisher nur für vereinzelte dieser Wirkstoffe vorliegen. Der Grund hierfür ist das Fehlen adäquater Methoden um diese chemisch-strukturell vielfältigen Substanzen möglichst umfangreich zu quantifizieren.
In einem durch die Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projekt (2019.097.1) konnte eine LC-MS basierte Methode entwickelt werden, die eine Quantifizierung von 57 oralen Antitumorwirkstoffen in humanem Plasma ermöglicht. Die Methodik ist dabei so ausgelegt, dass alle Wirkstoffe mit einer Methode gemessen werden können und kein apparativer Umbau für verschiedene Wirkstoffe mehr notwendig ist. Das Spektrum der erfassten Wirkstoffe kann relativ einfach um weitere (z.B. neu zugelassene) Wirkstoffe oder klinisch relevante Metabolite erweitert werden.
Die Methode wurde im Dezember 2021 von uns im Journal „Cancers“ publiziert.
Cancers 2021, 13(24), 6329; https://doi.org/10.3390/cancers13246329
Eine Erweiterung der Methode unterstützt durch maschinelles Lernen wurde im Journal „Clinical Chemistry and Laboratory Medicine“ veröffentlicht.
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