Transportproteine

Transportproteine, lokalisiert in Plasmamembranen, spielen eine entscheidende Rolle für die Aufnahme, Verteilung und Exkretion von endogenen Substanzen und von körperfremden Stoffen wie Arzneimitteln. Man unterscheidet Transporter, welche die Aufnahme in Zellen und solche, welche den Export aus Zellen vermitteln. Aufnahmetransporter gehören zur Superfamilie der SLC-Transporter (SLC = Solute Carrier) wohingegen viele Exportproteine zur Superfamilie der ABC-Transporter (ABC = ATP-binding Cassette) gehören und Substanzen unter ATP-Hydrolyse gegen einen Konzentrationsgradienten transportieren können. Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie untersuchen wir Transportproteine, welche Arzneimittel als Substrate erkennen und deshalb an der Pharmakokinetik von Arzneimitteln beteiligt sind. Mit Hilfe verschiedener in vitro Zellmodelle versuchen wir, die Relevanz dieser Arzneimitteltransporter für die Pharmakotherapie zu ermitteln. Dabei kommen folgende Modelle zum Einsatz:

Einzeltransfizierte Zellmodelle mit der rekombinanten Überexpression eines Arzneimitteltransporters. Diese Zellmodelle werden dann verwendet wenn untersucht werden soll, ob ein Arzneimittel ein Substrat oder ein Inhibitor eines Transportproteins ist. Basis dieser Zellmodelle sind HEK293-Zellen (HEK = Human Embryonic Kidney), welche nach Transfektion den gesuchten Transporter rekombinant überexprimieren (z.B. HEK-OATP1B1).

Mehrfachtransfizierte Zellmodelle mit der rekombinanten Überexpression eines Aufnahmetransporters und eines Exportproteins. Basis dieser Zellmodelle sind polar-wachsende MDCKII-Zellen (MDCK = Madin Darby Canine Kidney) welche nach doppelter Transfektion einen Aufnahmetransporter in der basolateralen Membran und ein Exportprotein in der luminalen Membran überexprimieren (z.B. MDCK-OATP1B1-MRP2). Diese Zellmodelle erlauben die Analyse sogenannter vektorieller Transportvorgänge bei denen das Zusammenspiel von Aufnahme und Export parallel in einem Modell untersucht wird.

Die Leber ist ein Hauptorgan für die Elimination von endogenen Stoffwechselmetaboliten und von Xenobiotika (z.B. Arzneimittel). Hierbei ist die Aufnahme der Substanzen über die basolaterale Membran eine unabdingbare Voraussetzung für deren anschließenden Metabolismus und Export in die Galle. Weiterhin ist der Hepatozyt auch Wirkort vieler Arzneimittel (z.B. von HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren, den sogenannten Statinen). Deshalb kommt Transportproteinen in Hepatozyten eine wichtige Rolle für die Pharmakokinetik von Arzneimitteln zu. Am Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie und Klinische Toxikologie untersuchen wir deshalb Transportproteine, für die eine pharmakologische Relevanz nachgewiesen wurde. Hierzu gehören neben den Aufnahmetransportern der SLCO/SLC21-Familie (OATP1B1, OATP1B3 und OATP2B1) auch Mitglieder der SLC22-Familie(OAT2 und OCT1) sowie das Exportprotein des SLC47-Familie MATE1. Weiterhin stehen auch ABC-Transporter im Fokus des Interesses (P-Glykoprotein, MRP2 und BCRP), welche in der kanalikulären Membran lokalisieren. Es können folgende Forschungsfelder angeführt werden:

Welche Rolle spielen Transportproteine bei transportervermittelten Arzneimittelinteraktionen? Diese Fragestellung wird meist mit einzeltransfizierten Zellmodellen untersucht, bei denen das zu untersuchende Transportprotein rekombinant überexprimiert wird.

Was sind die funktionellen Konsequenzen genetischer Variationen in Transportergenen (Polymorphismen und Haplotypen) für den Transport von Arzneimitteln und endogenen Substraten? Zur Untersuchung dieser Fragestellung stehen mehrere Zellmodelle zur Verfügung, welche eine mutierte Variante des Transportproteins überexprimieren (z.B. OATP1B1p.V174A / OATP1B1*5).

Wie gestaltete sich das Zusammenspiel von Aufnahme, Metabolismus und Export? Zur Untersuchung dieser Fragestellung stehen mehrere mehrfach-transfizierte Zellmodelle zur Verfügung, die neben einem Aufnahmetransporter zusätzlich eine Exportpumpe (sogenannte Doppeltransfektanten; z.B. MDCK-OATP1B1-MRP2) oder Enzyme des Metabolismus (MDCK-OATP1B1-CYP3A1-UGT1A1-MRP2) parallel stabil überexprimieren. Mit den Doppeltransfektanten können in vektoriellen Transportuntersuchungen parallel die Aufnahme über die basolaterale und der Export über die apikale (kanalikuläre) Membran in einem Zellmodell analysiert werden. Diese Zellmodelle werden immer dann zu Untersuchungen herangezogen, wenn die Transportuntersuchungen im Rahmen der hepatobiliären Elimination von endogenen Substanzen oder Arzneimitteln analysiert werden sollen.

Neben der Leber ist die Niere das Hauptorgan für die Elimination von körpereigenen Substanzen und von Xenobiotika (z.B. Arzneimittel). Forschungsgegenstand unseres Lehrstuhls sind Transportproteine, exprimiert in den proximalen Tubuluszellen, welche für die tubuläre Sekretion körpereigener Substanzen und Arzneimitteln aus dem Blut in den Urin als auch für die Rückresorption von Substanzen aus dem Urin verantwortlich sind. Schwerpunkt sind hierbei folgende Fragestellungen:

Wie gestaltet sich das Zusammenspiel von Aufnahme über die basolaterale Membran und Export über die luminale Membran während der renalen Exkretion endogener Substanzen und von Arzneimitteln. Für Untersuchungen dieser Fragestellung werden vor allem mehrfachtransfizierte Zellmodelle (z.B. MDCK-OCT2-MATE1 oder MDCK-OATP4C1-P-gp) herangezogen.

Welche Rolle spielen Transportproteine bei der renalen Homöostase von Argininderivaten. Hier steht mit dem OATP4C1-Protein das einzige SLC21/SLCO-Familienmitglied im Fokus des Forschungsinteresses, welche in humanen proximalen Tubuluszellen der Niere exprimiert wird.

Viele zugelassene Arzneimittel sind Substrate des Effluxtransporters P-Glykoprotein. P-Glykoprotein ist im Darm in der luminalen Enterozytenmembran exprimiert. Es limitiert dadurch die Resorption von P-Glykoproteinsubstraten aus dem Darmlumen. Ziel unserer Arbeiten ist es, die Bedeutung von P-Glykoprotein bei Arzneimittelwechselwirkungen noch besser zu verstehen.

 

Im Rahmen der Zulassung von Arzneimitteln wird bislang aufgrund unzureichender in vitro – in vivo-Prädiktionen eine zu große Anzahl von Interaktionsstudien an gesunden Freiwilligen durchgeführt. Ziel ist es die Anzahl solcher Untersuchungen durch Verwendung endogener Moleküle als Biomarker für Transporter-vermittelte Arzneimittel-Wechselwirkungen zu reduzieren. Idealerweise wird ein solcher Biomarker bei der erstmaligen Anwendung neuer Wirkstoffe am Menschen im Plasma gemessen. Mögliche Änderungen seiner kinetischen Parameter weisen bei einem gut charakterisierten Biomarker darauf hin, dass bei dem neuen Wirkstoff Transporter-vermittelte Wechselwirkungen zu erwarten sind. Eigene Untersuchungen beschäftigen sich unter anderem mit der endogenen Substanz N1-Methylnicotinamid als potentiellem Biomarker für Interaktionen über renale Kationentransporter (Müller F et al., Eur J Clin Pharmacol, 2015, 71: 85-94). Eine Übersichtarbeit der Arbeitsgruppe  stellt die Datenlage zu potentiellen Biomarkern dar und fasst u.a. Kriterien für valide Biomarker zusammen (Müller F et al., Pharmacol Rev, 2018, 70: 246-277).

Neben ihrer Bedeutung für die Kinetik von Arzneimitteln kommt Transportproteinen eine wichtige Rolle für die Verteilung und Exkretion körpereigener Substanzen zu. So sind verschiedene pathologische Zustände mit einer geänderten Transportfunktion eines Transportproteins assoziiert. Wir untersuchen aktuell das SLC13-Familienmitglied NaCT (SLC13A5 / INDY), welches eine wichtige Rolle beim Transport von Intermediaten des Citratzyklus spielt und dessen genetischer Defekt zu Formen der frühkindlichen epileptischen Enzephalopathie (EIEE) führt. Ein weiteres Forschungsprojekt befasst sich mit dem renal-exprimierten Transportprotein OATP4C1 und seiner Rolle beim Transport von Urämietoxinen (z.B. Asymmetrisches Dimethylarginin – ADMA) sowie des Argininderivats und Biomarkers L-Homoarginin.

Genetische Variationen in Transportergenen spielen eine wichtige Rolle bei interindividuellen Arzneimittelwirkungen oder sie sind verantwortlich für hereditäre Erkrankungen. Ein Hauptziel unserer Arbeiten ist, die funktionellen Konsequenzen genetischer Variationen (SNPs = Single Nucleotide Polymorphisms – Einzelnukleotidpolymorphismen oder Haplotypen) in Genen, kodierend für Arzneimitteltransporter zu charakterisieren. Dies geschieht unter Verwendung von Expressionsplasmiden, bei denen durch gerichtete Mutagenese der Basenaustausch (die Basenaustausche) eingeführt werden, die nach Translation zu Mutationen im Arzneimitteltransporter führen. Diese Plasmide werden dann verwendet um in Transportversuchen (transient oder mit stabil-transfizierten Zellmodellen) die Auswirkungen der Mutation(en) auf den Transport ausgewählter Arzneimittel zu untersuchen.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Analyse von Mutationen im SLC13A5-Gen, kodierend für den Aufnahmetransporter NaCT (INDY). Dieser Transporter spielt eine wichtige Rolle beim Energiemetabolismus, aber auch für die Gehirnentwicklung und Mutationen im SLC13A5-Gen können zum Krankheitsbild der frühkindlichen epileptischen Enzephalopathie führen.

Bei einer Tumortherapie kommt Transportproteinen eine wichtige Rolle bei der Resistenzvermittlung gegenüber eingesetzten Chemotherapeutika zu. So konnte gezeigt werden, dass die Überexpression bestimmter ABC-Transporter (z.B. P-Glykoprotein) durch den vermehrten Austransport oder durch den Transport der Chemotherapeutika in intrazelluläre Vesikel zu einer Resistenz gegenüber diesen Arzneimitteln führt. Auch Aufnahmetransporter scheinen dabei eine wichtige Rolle zu spielen, z.B. indem diese in ihrer Expression herunterreguliert werden und somit Chemotherapeutika als Substrate dieser Transporter nicht mehr in Tumorzellen aufgenommen werden. Ziel unserer Arbeiten ist es, die Rolle von Transportproteinen bei der Resistenzvermittlung gegenüber Chemotherapeutika besser zu verstehen.

Weiterhin untersuchen wir aktuell (in einem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojekt) eine Variante des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B3 (das Ct-OATP1B3-Protein = Cancer-Type OATP1B3), welche vor allem in verschiedenen Tumorgeweben exprimiert wird. Mit Hilfe verschiedener Methoden (Transportassays, Expressionsanalysen, Zytotoxizitätsassays, Proteomics und untargeted Metabolomics) werden Untersuchungen zum Substratspektrum, zur Lokalisation und Regulation, zu pathophysiologischen Mechanismen sowie zur klinischen Relevanz beim kolorektalen Karzinom durchgeführt.

 

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